Sean Murphy urodził się w Nashua, jesienią 1980 r. Komiksami zainteresował się w szkole podstawowej. Dużo rysował zamiast spędzać czas z rówieśnikami. Edukację artystyczną rozpoczął jako uczeń Leslie Swanka – lokalnego malarza , rysownika i wojennego weterana. Po skończeniu liceum wybrał studia na Massachusetts College of Art and Design (Boston) i Savannah College od Art and Design.
Jeszcze przed dyplomem pracował dla Dark Horse Comics nad mini-serią „Crush” do scenariusza Jasona Halla. Po studiach przeniósł się do Hollywood, gdzie zarabiał rysowaniem konceptów do gier i filmów. Dodatkowo współtworzył pojedyncze komiksy z serii „Star Trek: Borg”, „Teen Titans: Cold Case”, „Batman / Scarecrow: Year One”.
Jego autorski debiut to wydany przez Oni Press „Off Road”, który ukazał się w 2005 r. i zdobył American Library Association Award. Niedługo po tym podpisał ekskluzywny kontrakt z DC Comics, przeprowadził się do Nowego Jorku i stworzył swoje najbardziej rozpoznawalne prace: „Hellblazer: City of Demons” (scenariusz: Si Spencer), „Joe the Barbarian” (scenariusz: Grant Morrison), „Amerykański Wampir: Survival of the Fittest”, „Przebudzenie: The Wake” (oba do scenariusza Scotta Snydera), wydany pod szyldem DC Vertigo „Punk Rock Jesus” oraz głośny „Batman: White Knight”.
W ramach współpracy z Image Comics, narysował dwie mini-serie science fiction: „Chrononatów” z Markiem Millarem (wydane przez Non Stop Comics w 2017 r.) oraz „Tokyo Ghost” z Rickiem Remenderem.